V Mass Effect 3 provádí starobylá mimozemská rasa Reaperů mohutnou invazi do celé galaxie a nechává za sebou jen zkázu a neštěstí.
Útočníkům se podaří dobýt i Zemi a život v galaxii je na pokraji vyhlazení. Jedinou šancí na záchranu zůstávají hráči, kteří se v roli velitele Sheparda musí postavit do čela protiútoku k znovuzískání Modré planety.
V případě selhání je osud celé civilizace zpečetěn. Jen hráči mohou určit způsob vyústění jednotlivých událostí, které planety budou zachráněny před vyhlazením a které aliance zformují či opustí ve snaze o shromáždění sil galaxie s cílem jednou provždy eliminovat reaperskou hrozbu.