Další v řadě titulů s populární postavou jménem Crash v hlavní roli. Crashův svět je napaden novými nepřáteli jimiž jsou ďábelská dvojčata, která Crash porazí jedině v případě, že své síly spojí se svým doposud úhlavním nepřítelem Dr.. Cortexem.

Hra nabízí celkem 4 hratelné postavy, přičemž každá z nich má unikátní schopnost a znalosti, čeho tvůrci využili k návrh odlišného designu každé z úrovní. Díky tomu a také vysoce interaktivnímu prostředí i množství humorných prvků je Crash Twinsanity mnohem lepší a nápaditější jako v předchozích hrách. Podstatný význam na zábavnosti má taktéž nutná spolupráce Crashe s Cortexem, který se musí hned několik krát v hře projít a vzájemně si pomáhat. Dokonale jsou i hlášky a gesta, kterými se tyto dvě postavičky navzájem provokují.