Válka za opětovné získání evropského kontinentu začala. Příběh se odehrává několik týdnů po prvním titulu Resistance: Fall of Man a vypráví osud Jamese Graysona, bývalého britského námořníka a jeho osobní pomsty. Přísahal si, že zničí každé konverzní centrum, které najde. Když zjistí, že jeho úsilí je marné – v západní Evropě Chiméra vyvinula nový způsob konverze lidí – nabídne svoji pomoc evropské odbojové organizaci a přidá se ke Cartwrightovi a Parkerovi v operaci Overstrike.

Akční dobrodružství z pohledu třetí osoby vytvořené pro PSP, které představuje můstek mezi tituly Resistance: Fall of Man a Resistance 2. Pokročilý systém zaměřování vyvinutý speciálně pro PSP. Více než 10 různých typů nepřátel, včetně Chiméry z Resistance 2 a Resistance: Fall of Man a dalších nepřátel, jako Titan, Slipskull, Hybrids a Leapers.