Země odolává nájezdům mimozemšťanů. Stroggové jsou kybernetičtí válečníci tvoření mechanickou kostrou a svalovými částmi, obnovovanými pomocí systematického decimování jiných druhů.

V zoufalém pokusu zachránit život na Zemi je armáda nejlepších pozemských bojovníků vyslána, aby bojovala se Stroggů přímo na jejich domovské planetě. První vlna útoku pozemšťanů je téměř okamžitě zlikvidována, ale jednomu z mariňáků se podaří proniknout do základny Stroggů, sabotuje obranný systém planety a zabije Makrona, hlavního vůdce a mozek Stroggských operací. Podle plánů pozemšťanů by mělo Makronovou smrtí vše skončit, ale nestalo se tak.

Zde končí příběh Quake 2 a začíná Quake 4. Stroggové se ze ztráty rychle vzpamatují, ale dokud je Stroggská domovská planeta bez obrany, mohou jednotky ze Země uskutečnit rozhodující útok.

Tentokrát však nepůjdete do akce sám. Jste Matthew Kane, člen elitní skupine Rhino Squad a součástí připravované nové invazní vlny. V této rozhodující bitvě mezi světy bojuje po vašem boku armáda vojáků a máte k dispozici arzenál zbraní.

Quake 4 běží na enginu DOOM 3. Jako člen bojové jednotky musíte zatlouct klín do srdce Stroggské armády. Ale jedinou cestou jak Stroggy porazit je stát se jedním z nich a tak zatímco v úvodních misích jste"jen" vojákům, poté co padnete do zajetí je vaše tělo přetvořeno a stáváte se Stroggem s obrovským bojovým potenciálem a možností změnit průběh války.