Hlavním hrdinou Prey, která využívá technologii Doom 3 enginu, je Tommy, potomek příslušníků kmene Cherokee, žijící svůj bídný život v jedné z rezervací. Vše se změní v okamžiku, kdy jeho dívku jménem Jenny unesou ufoni, kteří vidí v lidech pouze zdroj potravy a materiál dobrý pro genetické experimenty.

Akce se tedy bude odehrávat v různých dimenzích, mj. i na velké vesmírné lodi zvané Dyson Sphere a obývané strašlivými monstry. Jsou zde i otevřené lokace, kde budete moci používat různé dopravní prostředky. Tommy bude přemáhat monstra nejen silou zbraní, ale také silou duchovní, kterou mu pomůže najít jeho otec. Jde o zvláštní schopnosti, jako například Spirit Walk, díky níž Tommy může na omezenou dobu opustit své tělo, procházet silovými poli či obejít nepřátele a zasadit jim ránu pomocí Spirit Bow.

Navíc, když budete zabiti, hra tím nekončí. Svou cestu si budete razit dále prostřednictvím Death Walk nehmotnou dimenzí. Během vašich dobrodružství, při kterých se nevyhnete soubojům, stejně jako řešení různých zapeklitých hádanek, vám bude pomáhat přízrak totemu, jenž bude usazen na vašem rameni, odkud bude startovat prozkoumávat svět, aby vás informoval o zajímavých skutečnostech či vám překládal nerozluštitelné mimozemské texty, apod.