Crash Bandicoot: Mind Over Mutant navazuje herně i příběhově na předchozí titul Crash of the Titans. Opět se tedy podíváte na ostrov Wumpa Island, který už ovšem nebude mít podobu striktně oddělených lokacích, které se tvářily jako samostatné úrovně. Herní svět sice bude rozdělen na oblasti, ale ty budou volně přístupné a jednotlivé úkoly v nich budete plnit postupně podle toho, jak budete získávat nové schopnosti. Jakékoli myšlenky na to, že sám Crash by se mohl nějakým způsobem vyvíjet v rámci RPG systému však hoďte za hlavu. Ony nové schopnosti bude Crash získávat v podobě ovládnutých mutantů, které může nyní schovávat do pomyslné kapsy, aby je pak v pravý okamžik vytáhl a použil. Nejdříve však musí každého mutanta ovládnout, přičemž tento proces bude fungovat velmi podobě jako ovládání titánů v předchozí hře. Přesto se však ve hře pár zbrusu nových prvků objeví. Patří k nim sada nových pohybů, Crash bude moci slézat stěny, kopat do země pro bonusy a používat nový systém protiútoků a úhybných manévrů. Poprvé v rámci série bude hra podporovat kooperaci, přičemž druhý hráč bude ovládat Crashovu sestru Coco, která kromě jiného disponuje speciální schopností Treasure Hunt a jen s její pomocí se tedy dostanete ke opravdu speciálním bonusům a pokladům.